药物性肝损害在临床实践中屡见不鲜

    随着世界经济不断发展和相关生活方式的改变，某些与生活观念、方式密切相关的疾病以惊人的速度增长，因而也带动了新药的开发。除了传统药物可预测和不可预测的肝损害外，新药引起的肝损也不断涌现，甚至上市不久就因为导致肝损害而被撤消的新药也不在少数。当前供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。因此药物性肝病并非仅仅是临床肝脏病科医生，而且是全体临床医生都要面对和重视的问题。

    药物性肝损害约占黄疸住院病人中的2%～5%。占“急性肝炎”住院病人的10%，老年肝病中可达20%以上。在欧美国家占急性肝功能衰竭的30%～40%。日本调查2001年到2002年1016例药物性肝病，其中减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植存活，可见滥用药物和保健品危害极大。

肝脏的药物代谢

    机体内药物代谢大致分为两相。第I相反应(phase I reaction)为非极性(脂溶性)药物,通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如-OH、-NH2、-COOH、-SH)。第II相反应(phase II reaction)为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物。也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第Ⅲ相。

    上述药物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450(cytochrome P450, 以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。

药物性肝损害机制

    药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即由代谢特异体质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者(extensive metabolizer,EM)、弱(慢)代谢者(poor metabolizer, PM)、介于二者之间的中间代谢者(intermediate metabolizer, IM)以及超快代谢者（ultra rapid metabolizer, UM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积(AUC药量×时间/容积，mg?h?L-1)可升高10～100倍。

    以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的曲格列酮(troglitazone,美国商品名为Rezulin)为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2型糖尿病人接受治疗,其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生,引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗,同样受到

    FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。
   
    以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：

    第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；

    第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；

    第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。免疫学机制可用下图表示。无论是遗传特异质或免疫特异质机制，肝损害均与氧应激因素参与。

免疫学机制

药物性肝病的治疗及尚待解决的问题

治疗

    药物性肝病治疗最主要的是立即停用有关药物和可疑药物,轻度药物性肝病多数能短期内康复。对肝功能损害严重或发生肝功能衰竭者,应按肝功能衰竭作积极处理。

    非特异解毒剂可选用谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸,肝内胆汁淤积者可慎用糖皮质激素。

    对肝功能衰竭者应加强支持治疗，给予人工肝支持，必要时作肝细胞移植或肝移植。尽管我国肝移植及术后处理已取得长足进展，但因我国尚未对脑死亡立法，使整个工作处于不规范状态。即使在脑死亡立法的情况下，由于药物性肝功衰竭可能发展迅速，供肝来源也会发生困难，因此亲体肝移植对治疗也许更合适。

药物性肝病尚待解决的问题

    对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中毒与药物性肝病数据库迟迟不能建立或健全的原因，也是药物性肝病难以预防的原因。对临床医师来说，最大的遗憾是众多药物引起肝损害资料过于贫乏，且非常散在和缺乏总结，对大多数药物引起的肝损害的确切发生率尚缺少资料，也不可信，因为得不到可靠的流行病学资料支持。美国FDA所收集的药物不良反应资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生率数据。因为相当部分资料来自个体诊所的自愿报告，因此，估计仅有10%的肝损害病例列入统计。

    新的药物正日新月异地进行开发 ，但对其潜在毒性的预测始终令人一筹莫展，在这些新药试验中，动物实验只能是排除明显可能的肝毒性，如果动物实验能予通过，为了检测临床效果和进行毒力试验，必须进行渐进的、范围逐渐扩大的I期、II期和III期的临床研究，通常这种过程可筛选剔除可能潜在的包括肝毒性在内的有毒副作用的制剂，但是尚不能除外药物导致的特异质肝损害。因此，在I期、II期、和III期临床研究后仍会有相关的药物性肝炎的病例发生，所以在药物上市后，仍应系统观察。

    综上所述，药物性肝病的研究是一个庞大的系统工程，要深入地进行研究，系统地建立和健全中毒与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。

陈成伟：上海南京军区临床肝病研究中心主任
中华医学会肝脏病学分会副主任委员
上海肝病学会主任委员